L’utilizzo dei gas nel trattamento della patologia cocleare

Review scientifica

I gas possono essere considerati dei veri e propri farmaci, da impiegare ponendo al Medico specialista le relative questioni di appropriatezza prescrittiva e terapeutica che riguardano le indicazioni specifiche, la posologia, il timing, le controindicazioni cliniche e i potenziali eventi avversi. Poiché la coclea è caratterizzata dalla presenza di diverse barriere che la rendono impenetrabile a numerose molecole e farmaci, la facilità di diffusione dei gas può essere sfruttata a scopi terapeutici. I due gas più comunemente utilizzati per il trattamento delle patologie cocleari sono l’ossigeno e l’idrogeno: entrambi hanno mostrato benefici per condizioni come trauma acuto, ototossicità e fenomeni ischemici. Restano però numerose domande sul momento ottimale d’impiego, sul dosaggio corretto e sul meccanismo di azione. 

Ossigeno
L’OssigenoTerapia Iperbarica (OTI) è una terapia sistemica che sfrutta le proprietà farmacologiche dell’ossigeno per curare patologie che riconoscono nell’ipossia tissutale un importante momento patogenetico. Oggi sono ben documentati alcuni dei suoi effetti farmacologici, che offrono spiegazione scientifica a molti degli impieghi terapeutici. L’ossigenoterapia è in grado di favorire la rigenerazione tissutale sia a livello dell’osso che dei tessuti molli, anche dopo radioterapia. Ha dimostrato inoltre di combattere efficacemente l’infiammazione e lo stress ossidativo e risulta sinergica agli antibiotici nel contrastare le infezioni. Infine, è stato provato che è in grado di stimolare la plasticità neuronale, favorendo il recupero delle funzioni lese da anossia, traumi o accidenti vascolari. L’impiego terapeutico dell’ossigeno comporta l’esposizione del paziente all’iperbarismo, elemento che permette la modulazione posologica dell’ossigeno innescando la comparsa degli effetti farmacologici.
Numerosi studi hanno dimostrato i benefici effetti dell’ossigeno iperbarico nella sordità improvvisa neurosensoriale (Hosokawa S., Mineta H. et Al. 2016; Wang Y, Gao Y, Wang B. et A. 2019), patologia con numerose possibili cause eziologiche (virali, vascolari, immunologiche), che, molto spesso, rimangono indeterminate. Il razionale dell’azione del l’Ossigenoterapia non è del tutto chiarito, ma si basa sull’ipotesi che, qualsiasi sia la causa, vi sia una sofferenza ipossica delle cellule dell’orecchio interno. A questa azione si affiancano l’azione antiedemigena e antinfiammatoria e il miglioramento della funzionalità mitocondriale. I dati in letteratura dimostrano come l’uso concomitante di OTI e steroidi endovenosi migliori la prognosi di pazienti con sordità improvvisa e sottolineano che la somministrazione dell’Ossigenoterapia Iperbarica debba essere precoce. La maggior parte dei trattamenti sono erogati all'interno di una camera pressurizzata con ossigeno a 2,0-2,5 ATA. A queste pressioni vi è un aumento dell'ossigeno disciolto nel plasma, che eleva, conseguentemente, il contenuto di ossigeno del sangue che raggiunge i tessuti.
La coclea ha un elevato fabbisogno di ossigeno e quindi è sensibile anche a brevi interruzioni del flusso sanguigno (Alamanni et Al., 1972). L'ipossia cocleare può derivare da vari fenomeni. Il trauma acustico, ad esempio, può portare a riduzione del flusso sanguigno cocleare e ipossia dell'orecchio interno (Lamm e Arnold, 1999), alterare la microcircolazione cocleare e condurre all'ischemia locale (Shi, 2016). Questo fenomeno può essere nettamente più evidente nel soggetto anziano che, nel tempo, va incontro ad atrofia della stria vascolare (Shi, 2016); maggiore possibilità di lacerazione della stria determina danni più estesi. L’OTI si è dimostrata efficace nel trattamento del trauma acustico, probabilmente perché fornisce un maggior apporto di ossigeno tissutale e, più in generale, riduce l’ipossia cocleare (Kuokkanen et al., 1997 ; Lamm et al., 1998a , b . Lamm and Arnold, 1999;Fakhry et al., 2007 ; Bayoumy et al., 2019). 
Un'altra condizione in cui l'ipossia può svolgere un ruolo importante è la sordità neurosensoriale improvvisa idiopatica (ISSNHL). La causa di questa perdita dell'udito non è nota, ma potrebbe derivare dall'improvvisa interruzione o compromissione della microcircolazione cocleare. Una seconda possibilità è che una generica infiammazione cocleare possa compromettere la stria vascolare e portare all'ipossia. La Undersea and Hyperbaric Medical Society inserisce pertanto l’OTI come trattamento appropriato di questa patologia (Stachler et al., 2012 ; Ajduk et al., 2017 ; Cho et al., 2018).
Così come molti sono i pareri autorevoli circa il beneficio dato dall’ossigenoterapia iperbarica nelle diverse forme di sordità, continua la controversia circa il possibile stress ossidativo causato nella regione compromessa. Gli alti livelli di ossigeno forniti dall’OTI potrebbero aumentare le specie reattive dell'ossigeno (reactive oxygen species - ROS) all'interno del tessuto. Si ritiene che i ROS siano fattori importanti nel causare danni cocleari sia nel trauma acustico che nella tossicità da cisplatino (Kamogashira et al., 2015). Poiché i ROS possono essere alla base di alcuni dei danni cocleari derivanti da traumi acustici, l'aumento dei ROS potrebbe essere dannoso. Cakir et al. (2006) hanno dimostrato che l’utilizzo dell’OTI poco dopo un trauma da rumore ha determinato risultati terapeutici peggiori. Di contro, in uno studio di Kuokkanen et al. (2000), topi da laboratorio sono stati esposti a rumore impulsivo e l’OTI è stata somministrata per 10 giorni. La sopravvivenza delle cellule ciliate è risultata migliorata nel gruppo di trattamento OTI rispetto al gruppo di controllo.
È interessante notare che, in uno studio sulla nefrotossicità indotta da cisplatino, Aydinoz et Al. (2007) hanno dimostrato che la somministrazione di OTI una volta al giorno fornisce effetti benefici, mentre con due sedute al giorno sembra potenziare il danno. L'OTI può anche far decrescere l'espressione di COX-2, che potrebbe ridurre l'infiammazione e potenzialmente migliorare i risultati (Yin et al., 2002). In tal senso, numerosi lavori effettuati su diversi processi infiammatori, quali ferite ischemiche (Zhang e Gould, 2014; Zhang et al., 2008), pancreatite acuta (Christophi et al., 2007; Nikfarjam et al., 2007;  Bai et al., 2009) e colite ulcerosa moderatamente grave (Dulai et al., 2018), hanno dimostrato il miglioramento del quadro infiammatorio e la riduzione dei tempi di risoluzione sintomatologica.
Un altro effetto interessante dell’OTI è che aumenta gli enzimi antiossidanti (superossido dismutasi, glutatione perossidasi), con un miglioramento della tolleranza ischemica (Peng et al. 2008). Gli studi supportano anche osservazioni sul pretrattamento con OTI, che, prima di bypass cardiopolmonare, migliora gli esiti e la capacità di tollerare lo stress ischemico (Alex et Al., 2005 ; Yogaratnam et Al., 2010).

Idrogeno
Così come l'ossigeno, anche l'idrogeno può facilmente essere scambiato a livello cocleare. Huang et al. (2010), Ohta (2014) hanno studiato l’utilizzo dell'idrogeno come gas terapeutico. L'evidenza suggerisce che l'idrogeno funge da “spazzino” dei radicali liberi e può ridurre i forti ossidanti radicali idrossilici e i perossinitriti (Kikkawa et al., 2014). Entrambi gli effetti antiossidanti e anti-infiammatori sono stati osservati con la somministrazione di idrogeno in modelli animali (Huang et al., 2010 , 2011). Gli animali che hanno ricevuto l’idrogeno per lesioni ischemiche indotte sperimentalmente hanno mostrato meno danni agli organi rispetto ai controlli; gli studi sul sistema nervoso centrale, sul fegato e sul rene suggeriscono che l'idrogeno può proteggere il tessuto dallo stress ossidativo. Nel complesso, queste proprietà indicano che l'idrogeno può essere utile in situazioni in cui i ROS producono danni. 
Poiché la tossicità del cisplatino e il trauma acustico comportano entrambi stress ossidativo alla coclea, l'idrogeno può rivelarsi utile anche in queste condizioni. Kikkawa et al. (2014) hanno studiato il danno cocleare in topi esposti a cisplatino con e senza idrogeno nel mezzo di coltura. Come previsto, il cisplatino ha causato la perdita delle cellule ciliate, ma l'idrogeno ne ha aumentato significativamente la sopravvivenza.

Anidride carbonica 
Anche l’anidride carbonica, grazie all’effetto vasodilatatore, può essere utilizzata a livello cocleare. Dengerink et al. (1984) hanno dimostrato che il Carbogeno (miscela di anidride carbonica 5% e ossigeno 95%) aumenta il flusso sanguigno cocleare dopo che è stato ridotto dall'esposizione al rumore. L'inalazione di tale miscela gassosa provoca un’acidosi respiratoria controllata, con conseguente vasodilatazione della circolazione endocranica, aumento del flusso ematico e di apporto di ossigeno all'orecchio interno. Nelle sordità improvvise, il carbogeno viene somministrato per via inalatoria per 3-5 giorni con mezz’ora di inalazione e mezz’ora di pausa per 8 volte. 

Ozono
I dati suggeriscono che anche l'ozono può essere utile per prevenire o mitigare il danno cocleare. Onal et al. (2017) hanno somministrato ozono per diversi giorni alle cavie prima di procurare un’ischemia cocleare. Le cavie pretrattate con ozono dimostravano un danno cocleare inferiore rispetto a quelle non trattate e livelli elevati di enzimi antiossidanti. In ratti esposti a ototossicità da cisplatino e trattati con ozono intratimpanico e rettale per 7 giorni, Kocak et al. (2016) hanno evidenziato meno danni alle cellule ciliate e alla stria vascolare e hanno migliorato le DPOAE rispetto ai ratti di controllo. Il meccanismo per questa risposta rimane poco chiaro.

Argon
Hollig et al. (2014) hanno esaminato gli effetti protettivi dell'argon. Sebbene l'argon sia tipicamente considerato inerte e non reattivo, un numero crescente di prove dimostra che può essere neuroprotettivo e organoprotettivo per i tessuti esposti alla privazione di ossigeno e glucosio. Il meccanismo alla base di questi effetti, tuttavia, non è noto.

I risultati fin qui evidenziati confermano quanto espresso nella prima parte: l’utilizzo dei gas a scopi terapeutici nelle patologie cocleari. Deve seguire lo stesso iter di un classico farmaco. Lo specialista deve avere ben chiaro il caso clinico e il potenziale effetto sia benefico sia dannoso sul paziente.



Fonte: 
Fonte: Buckey JC. Use of Gases to Treat Cochlear Conditions. Front Cell Neurosci. 2019 Apr 24;13:155. doi: 10.3389/fncel.2019.00155. eCollection 2019. Review. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31068792