Disturbi d'organo RERE-correlati

Review scientifica


Introduzione

I disturbi correlati al RERE (acronimo di: arginine-glutamic acid dipeptide repeats) sono caratterizzati da problemi di sviluppo neurologico con o senza anomalie strutturali degli occhi, del cuore, dei reni e del tratto urogenitale e lieve o media ipoacusia neurosensoriale. Ipotonia e problemi di alimentazione sono comuni tra gli individui affetti. Il ritardo dello sviluppo e la disabilità intellettiva vanno da lievi a gravi. I problemi comportamentali possono includere deficit di attenzione/iperattività, comportamento autoaggressivo e disturbi riconducibili allo spettro autistico. Sono state segnalate una varietà di anomalie oculari (coloboma, anomalie del nervo ottico, microftalmia) e problemi di visione (miopia, anisometropia, astigmatismo, esotropia). Sono stati anche descritti difetti cardiaci congeniti. Le anomalie genito-urinarie comprendono reflusso vescico-ureterale, criptorchidismo e ipospadia nei maschi. L'ipoacusia neurosensoriale può essere monolaterale o bilaterale.

Genetica

I disordini correlati a RERE sono ereditati in modo autosomico dominante e sono tipicamente causati da una variante patogenetica “de novo”. Se la variante patogenica RERE identificata non è individuata in uno dei genitori, il rischio per i fratelli è basso (~ 1%), ma superiore a quello della popolazione generale a causa della possibilità di mosaicismo germinale parentale per la variante patogena. Una volta che la variante patogenica RERE è stata identificata in un membro della famiglia, sono possibili test prenatali al fine di identificare un’eventuale gravidanza ad alto rischio e una diagnosi genetica preimpianto. Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e la discussione della disponibilità di test prenatali è prima della gravidanza. È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole e le opzioni riproduttive) ai genitori delle persone affette.

Criteri diagnostici e clinici

Le manifestazioni riconducibili a RERE dovrebbero essere sospettate negli individui che clinicamente o alla risonanza magnetica cerebrale presentano le seguenti manifestazioni.

Manifestazioni cliniche
Ritardo dello sviluppo lieve o grave, disabilità intellettiva e/o disturbo dello spettro autistico oppure qualsiasi delle seguenti caratteristiche che si presentano nell'infanzia: 

 
  • problemi comportamentali, compreso il disturbo da deficit di attenzione/iperattività e comportamento autoaggressivo;
  • ipotonia generalizzata;
  • difficoltà di alimentazione;
  • problemi agli occhi o alla vista, difetti oculari strutturali (coloboma, atrofia del nervo ottico/ipoplasia, microftalmia), problemi di visione (miopia, anisometropia, astigmatismo, esotropia e/o ptosi);
  • ipoacusia neurosensoriale;
  • difetti cardiaci congeniti, in particolare difetti del setto;
  • epilessia;
  • anomalie genitourinarie tra cui reflusso vescico-ureterale, ipospadia e criptorchidismo.

Caratteristiche facciali
Non sono state osservate caratteristiche dismorfiche specifiche.

Imaging (risonanza magnetica cerebrale)
La risonanza magnetica cerebrale può essere normale o può rivelare una serie di anormalità correlate tra cui: diminuzione del volume della sostanza bianca, anomalie del corpo calloso e ventricolomegalia.

Diagnosi

La diagnosi dei disturbi RERE correlati è stabilita mediante identificazione di una variante patogenetica eterozigote grazie a test genetici. I test genetici molecolari in un bambino con ritardo dello sviluppo o un individuo anziano con disabilità intellettiva iniziano tipicamente con l'analisi del cariotipo molecolare (CMA). Se il CMA non è diagnostico, il passo successivo è in genere un’analisi multigene o un sequenziamento dell'esoma.
Un pannello multigene di disabilità intellettiva (ID) che include RERE e altri geni di interesse è più probabile che identifichi la causa genetica della condizione in una persona con una CMA non diagnostica al costo più ragionevole, limitando allo stesso tempo l'identificazione delle varianti di significato incerto e delle varianti patogene in geni che non spiegano il fenotipo sottostante. La diagnosi è spesso complicata sia dalla sensibilità diagnostica dei test utilizzati sia dai geni inclusi nel pannello multigene. Il sequenziamento dell'esoma produce risultati simili a un pannello multigene, ma presenta due vantaggi:

 
  • un pannello multigene potrebbe non includere tutti i geni rari recentemente identificati come responsabili dell'identificazione;
  • il sequenziamento dell'esoma può essere in grado di rilevare varianti patogene nei geni che - per ragioni tecniche - non seguono una sequenza corretta.
     
Gestione

Trattamento delle manifestazioni
Le difficoltà di alimentazione possono richiedere l'uso di terapia alimentare e/o liquidi in gel; nei casi più gravi, può essere preso in considerazione il sondino nasogastrico. Disturbi convulsivi, visione anormala e/o strabismo, ipoacusia, difetti cardiaci congeniti, reflusso gastroesofageo, anomalie genito-urinarie, scoliosi, displasia dell'anca congenita, ritardo dello sviluppo e problemi comportamentali sono trattati in modo standard.

Sorveglianza
È necessario almeno un monitoraggio annuale del progresso dello sviluppo/esigenze educative e della scoliosi (fino al completamento della crescita); sono altresì necessarie valutazioni oftalmologiche e audiologiche annuali (o come clinicamente segnalate). Sono indicati follow-up di routine con un cardiologo e un urologo, come per coloro che hanno anomalie che coinvolgono questi organi. Vanno infine monitorati le attività e i problemi comportamentali secondo le caratteristiche individuali.

Prognosi
Non è noto se la durata della vita nei pazienti con disturbi correlati a RERE sia anormale.


Fonte: Scott DA, Sherr EH. RERE-Related Disorders. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. 2019 Mar 21. PMID:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30896913  Free Books & Documents