Terapia genica cocleare per l’ipoacusia neurosensoriale

Review scientifica

L’ipoacusia neurosensoriale (SNHL) interessa il 5% circa della popolazione mondiale. Secondo l’OMS ~ 360 milioni di persone soffrono di una perdita dell'udito (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs300/en/), definita come un’ipoacusia > 40 dB nell'orecchio migliore. Tra i pazienti SNHL si stima che fattori genetici predispongano o siano direttamente responsabili del 50-60% di tutti i casi di sordità, con una percentuale più alta nei paesi sviluppati (Marazita et al., 1993; Smith et al., 2005). Le mutazioni geniche svolgono un ruolo importante e diretto sia nei casi congeniti di SNHL, sia in quelli a insorgenza tardiva (ad es. perdita uditiva età correlata - ADHL). La maggior parte dei casi di sordità è causata da una piccola mutazione (Hilgert et al., 2009; Hoang Dinh et al., 2009 ; Shearer et al., 2010 ). Le mutazioni monogeniche in più di 100 geni causano grave perdita dell'udito congenita o progressiva (Hereditary Hearing Loss, G. Van Camp and RJH Smith). Queste mutazioni possono causare perdita dell'udito non sindromiche o sindromiche (es. sindrome di Usher, sindrome di Pendred). Inoltre, le mutazioni genetiche sono i principali fattori di predisposizione alla perdita uditiva dipendente dall'età o acquisita (ad es. ototossicità, rumore ecc.) (Kokotas et al., 2007; Someya et al., 2009; Yamasoba et al.,2013; Bowl and Dawson, 2015). Le mutazioni genetiche giocano anche un ruolo importante nelle comuni malattie dell'orecchio medio.

Sebbene gli apparecchi acustici diano eccellenti risultati in tutte le ipoacusia di grado medio o grave, l'unico trattamento efficace per i pazienti sordi profondi è l'impianto cocleare (IC). Le terapie geniche e le cellule totipotenti potenzialmente sono in grado di preservare o ripristinare l'udito con una percezione del suono più naturale poiché, in teoria, la loro capacità di risoluzione in frequenza è molto più elevata di quella degli impianti cocleari. Le cellule staminali hanno la capacità di generare cellule di tutti i tessuti di cui è composto un organismo, differenziandosi in modo specifico. Di recente sono stati compiuti importanti progressi negli studi preclinici sulla terapia genica applicata alla coclea, che derivano dall’esperienza acquisita negli studi di terapia genica oculare, molti dei quali sono ormai in una fase clinica molto avanzata.

Oltre ai modelli di ereditarietà delle mutazioni genetiche, la terapia genica cocleare efficace dipende anche in modo critico dalla nostra comprensione dei meccanismi molecolari/cellulari specifici dei difetti causati da diversi geni e da vari tipi di mutazioni all'interno dello stesso gene.

Secondo alcune stime, il 60% dei casi di sordità genetica è causato da mutazioni nei geni GJB2 e SLC26A4 da soli (Denoyelle et al., 1999; Yuan et al., 2009; Brownstein et al., 2011). Una terapia genica di successo applicata a questi pochi geni potrebbe potenzialmente avvantaggiare una grande percentuale di pazienti non udenti. Tuttavia, sembra che questi geni influenzino anche lo sviluppo della coclea. Se i risultati ottenuti da modelli murini (Inoshita et al., 2008; Wang et al., 2009; Chen et al., 2014) potessero essere applicati all'uomo, questo implicherebbe una terapia genica cocleare per GJB2, GJB6 e SLC26A4 eseguita precocemente per ripristinare l'udito normale, addirittura in fase embrionale degli esseri umani; anche per le cellule ciliate adulte (Suzuki et al.,2017) i risultati della terapia genica cocleare (Chang et al. 2015; Kim et al. 2016 ;. Isgrig et al, 2017) mostrano, su modelli murini, effetti che durano per un periodo di tempo che va dalle 7 settimane a 6 mesi. Non è chiaro il motivo per cui gli effetti siano limitati nel tempo. Alcuni Autori hanno suggerito che l’espressione genica possa lentamente ridursi a un livello inferiore della soglia terapeutica. La continua degenerazione cellulare, anche in presenza di un recupero funzionale, può essere un altro fattore chiave che preclude l'efficacia del trattamento a più lungo termine. Un obiettivo comune di studi di terapia molecolare/cellulare per SNHL (Raphael et al., 1996; Derby et al., 1999; Shibata et al., 2009; Sacheli et al., 2012; Wang et al., 2013) è la rigenerazione di cellule ciliate sensoriali con cellule di supporto sopravvissute o utilizzando un approccio di sostituzione cellulare per preservare le normali funzioni cocleari (Sacheli et al., 2012). Bisogna però sottolineare che nessuno di questi approcci può essere applicato per trattare popolazioni significative con SNHL: trasformare le cellule sopravvissute in cellule ciliate è improbabile che possa aiutare i pazienti sordi che soffrono di mutazioni genetiche perché la causa della mutazione rimane ancora nel genoma; inoltre, le terapie cellulari hanno teoricamente maggiori rischi di genesi tumorale associati alla riprogrammazione delle cellule staminali o alla risposta immunologica alle cellule staminali trapiantate. Infine, c'è una bassa probabilità che le cellule trapiantate possano sopravvivere in un organo del Corti alterato (Wang et al., 2009).

In conclusione, sono ancora necessari nuovi progressi tecnici per accelerare le prove precliniche in sperimentazioni cliniche umane. I ricercatori hanno identificato numerosi problemi che possono ostacolare il successo della traduzione della terapia genica cocleare nelle applicazioni cliniche; oltre alle difficoltà tecniche che devono essere superate, gli studi preclinici in modelli animali hanno ancora bisogno di risposte migliori su come ottenere effetti terapeutici stabili e a lungo termine e c'è anche la necessità di sviluppare modelli animali più grandi per dimostrare l'efficacia della terapia e la mancanza di risposte immunitarie avverse.


Fonte: Zhang W, Kim SM, Wang W, Cai C, Feng Y, Kong W, Lin X. Cochlear Gene Therapy for Sensorineural Hearing Loss: Current Status and Major Remaining Hurdles for Translational Success. Front Mol Neurosci. 2018 Jun 26;11:221. doi: 10.3389/fnmol.2018.00221. REVIEW, Free article eCollection 2018.